ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

Aún se desconoce la etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA), caracterizada por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas y que es considerada una diabetes tipo III. Debido a que no se ha encontrado una cura, resulta de suma importancia estudiar nuevos blancos moleculares para el desarrollo de terapias alternativas efectivas. La hormona concentradora de melanina (MCH), un neuropéptido hipotalámico, podría ser uno de dichos blancos. La MCH mejora los procesos de aprendizaje y memoria e incrementa la eficacia sináptica en estructuras relacionadas con la memoria, como el hipocampo, que a su vez reciben gran inervación MCHérgica y presentan una gran densidad de su receptor MCHR-1. En este proyecto nos proponemos estudiar los efectos mnémicos de la aplicación intracerebral crónica de MCH como una herramienta endógena para mejorar el aprendizaje y memoria y también revertir los déficits cognitivos y morfológicos observados en un modelo pre-clínico de EA esporádica inducido por la administración intracerebral aguda de estreptozotocina en ratas, la cual induce un estado insulino-dependiente central. Se realizarán ensayos comportamentales para evaluar sus efectos sobre el aprendizaje y memoria, como la prueba de reconocimiento de objeto novedoso y el laberinto acuático de Morris y se evaluarán desde el punto de vista morfológico distintos marcadores moleculares específicos, como el péptido β-amiloide, la proteína Tau hiperfosforilada, así como se cuantificará el número de neuronas, astrocitos, microglía, neuronas colinérgicas y células en proceso de neurodegeneración y apoptosis. El desarrollo de esta propuesta favorecerá el establecimiento de estos ensayos comportamentales y de este modelo pre-clínico de EA en nuestro laboratorio, además de consolidar una colaboración con un laboratorio de investigación de Argentina. Consideramos que ésta es una aproximación experimental novedosa y original a ser desarrollada en nuestro país y que tendrá un gran potencial traslacional.

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas. En este proyecto caracterizamos un modelo experimental de EA inducido por administración intracerebral de estreptozotocina (STZ) en ratas, evaluando sus efectos a los 15, 30, 60, 90 y 120 días post-STZ, comparados con grupos controles. Observamos una disminución en la cantidad de neuronas, aumento en densidad de astrocitos en corteza e hipocampo, y una disminución en la cantidad de neuronas y densidad de fibras colinérgicas desde los 15 días post-STZ. Sin embargo, los déficits cognitivos observados en el ensayo de reconocimiento de objeto novedoso, fueron observados a los 90 y 120 días post-STZ al comparar con grupos control. Estos resultados fundamentan la utilización de este modelo con otras preguntas relevantes para estudiar sistemas de neurotransmisión que pudieran estar modificados. Nos propusimos estudiar los efectos sobre la memoria de la hormona concentradora de melanina (MCH), un neuropéptido hipotalámico, para posteriormente evaluar sus efectos en el modelo de EA. A pesar de que diversas evidencias apuntan a que la MCH mejora los procesos de aprendizaje y memoria, en este proyecto demostramos que la administración aguda de MCH intra-hipocampal a dosis altas indujo efectos pro-amnésicos que fueron acompañados con una disminución significativa en la expresión del MCHR-1, receptor de la MCH y en el TrkB, receptor para la neurotrofina BDNF, también implicada en procesos de memoria. El desarrollo de esta propuesta en nuestro grupo de trabajo, favoreció el establecimiento de estos ensayos comportamentales y de este modelo pre-clínico de EA, y consolidó la colaboración con investigadores argentinos e incorporó la colaboración con investigadores españoles para la realización de ensayos bioquímicos y moleculares. En el contexto de este proyecto, se realizaron dos tesis de Maestría y una tesis de Doctorado de estudiantes de nuestro laboratorio.