ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

La tuberculosis es una zoonosis de incidencia mundial que afecta a humanos, bovinos y otras especies. En humanos Mycobacterium tuberculosis (Mtb) causa más de 1.7 millones de muertes cada año (www.who.int). Las terapias existentes no han logrado erradicar aún la enfermedad principalmente debido a la aparición de cepas multi-resistentes, la co-infección con virus como HIV y el deterioro de la salud general de la población. Mtb es capaz de evadir la respuesta inmune del hospedero, sobreviviendo y replicándose dentro de las células que infecta. Mtb introduce efectores bacterianos capaces de modular la actividad de componentes eucariotas implicados en diversas vías de señalización asociadas a procesos celulares vitales. Entre estos efectores se encuentra la fosfatasa PtpA, una de las dos fosfatasas en tirosina de Mtb, para la cual ya existen evidencias que demuestran su localización en el citosol del macrófago durante la infección. Los avances publicados por nuestro grupo revelaron que PtpA de Mtb interactúa in vitro con proteínas intracelulares del hospedero vinculadas al metabolismo energético, sugiriendo que en condiciones fisiológicas el metabolismo del hospedero podría estar modulado por Mtb. Esta hipótesis encuentra apoyo en evidencias, algunas muy recientes, que demuestran que la supervivencia y diseminación de Mtb en el hospedero están ligadas a la perturbación del metabolismo. La mayoría de los factores bacterianos responsables de estos efectos son aún desconocidos. En este contexto, resulta de gran interés demostrar si los candidatos a sustrato de PtpA identificados in vitro son realmente sustratos fisiológicos de PtpA, determinar las características estructurales de la interacción enzima-sustrato, y profundizar en el papel de esta fosfatasa bacteriana en la regulación de los circuitos intracelulares que gobiernan las respuestas metabólicas del hospedero. Objetivos que se pretenden abordar en la presente propuesta.