ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

El dolor crónico es una alteración multicausal que afecta la calidad de vida de pacientes que cursan diversas enfermedades. La activación de las células gliales y las interacciones neurona-glia son mecanismos claves en el dolor crónico. Ante diferentes injurias, astrocitos y microglia experimentan cambios morfológicos y funcionales, conocidos como reactividad glial, que se asocia con una disminución de la actividad respiratoria mitocondrial y un aumento de la glucólisis en astrocitos. Nuestro grupo ha demostrado que la modulación metabólica con dicloroacetato (DCA) reduce la reactividad glial en un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El DCA inhibe la kinasa de la piruvato-deshidrogenasa (PDK), manteniendo a la PDH activa, facilitando la oxidación aeróbica de la glucosa y estimulando la actividad mitocondrial. Durante mi trabajo de maestría evaluamos si la función mitocondrial se altera en el DC y si la modulación metabólica por DCA, observada en el modelo de ELA, puede modificar los mecanismos del dolor crónico. Observamos una disminución de la función mitocondrial en la médula espinal lumbar en dos modelos animales de dolor crónico. La administración oral de DCA, restableció la respiración mitocondrial, reduciendo, además, la reactividad glial y la hiperalgesia y alodinia asociada a ambos modelos. Estos datos, por tanto, apoyan nuestra hipótesis de que la modulación metabólica mediante el tratamiento con DCA es capaz de mitigar los mecanismos que provocan el dolor crónico. Estos hallazgos muestran a la PDK como posible blanco terapéutico del dolor crónico. Por lo tanto, en mi proyecto de doctorado proponemos continuar caracterizando la participación de la función mitocondrial. Analizaremos los mediadores inflamatorios que participan, la actividad sináptica de la vía algésica y ensayaremos la inhibición de la PDK específicamente en astrocitos mediante vectores lentivirales. Estos estudios aportarán nuevos datos para la comprensión de los mecanismos centrales aún no aclarados del dolor crónico.